Alexander Khalyavkin

—

Local heterogeneity of basal cells of the epidermis

 

Izvestia Akademii Nauk SSSR. Seria Biologicheskaya. 5, 778-780, 1982.

 

(Bulletin of the USSR Academy of Sciences. Biology Series. Vol. 5, pp. 778-780, 1982)

 

Alexander Khalyavkin

In Russian: Локалная гетерогенность базальных клеток эпидермиса.

Khalyavkin Local Heterogeneity of Basal Epidermis Cells 82 5

 

 

Abstract:

We have critically analyzed the concept that posits local heterogeneity of basal cells of the epidermis, namely their separation into stem cells and cells that started differentiation. We show that the experimental data on which this concept is based, can be interpreted within the framework of the classical scheme of keratinocyte histogenesis, according to which all basal cells are stem cells and their heterogeneity with reference to several attributes can be related to their different stages within the cell cycle.

 

—

A series of experimental data, obtained within the last years, indicated the presence of two different types of cells within the population of the basal cells of the epidermis, namely basal stem cells and basal cells committed to differentiation, which differ in their ability for proliferation and differentiation (Potten, Hendry, 1973; Krieg et al., 1974; Marks, 1976; Potten et al., 1979; Potten, 1981). The present article analyzes the justification for this concept which is proposed on the basis of experiments studying clonogenic properties of basal cells and their sensitivity to the effect of G1-Chalone (Potten, Hendry, 1973; Marks, 1976).

 

In radio-biological experiments studying clonogenicity of basal cells in the epidermis of irradiated animals, there was registered the number of colonies formed after certain times following different doses of radiation exposure. Under low doses, there were many surviving cells, the colonies merged and their number was impossible to determine. Therefore the initial number of clonogenic cells was estimated indirectly by extrapolating the data obtained to zero radiation dose, while taking into account the possibility of an initial shoulder in the dose-effect relation. The number of clonogenic basal cells, estimated this way, was much less than the general number of basal cells. This led to the hypothesis that only a part of basal cells are clonogenic stem cells, while the rest are their more differentiated progeny (Potten, Hendry, 1973). This concept was developed in the works studying the effects of exposure of basal cells to the endogenous tissue-specific inhibitor of proliferation – the epidermal G1-Chalone (Krieg et al., 1974, Marks, 1976). These experiments showed that the actively proliferating epidermis (neonatal skin, regenerating skin and skin subjected to tumor promoters) demonstrates reduced sensitivity to G1-Chalone as compared to normal adult epidermis. Within the framework of the concept under consideration, this was explained by suggesting that the basal cells of actively proliferating epidermis contain a larger proportion of stem cells presumably insensitive to the effect of G1-Chalone (Krieg, et al., 1974; Marks, 1976).

 

Thus, based on the different sensitivity to the influence of G1-Chalone and based on experiments studying colony formation in epidermis of irradiated animals, a concept was advanced suggesting the attribution of basal cells to two populations: stem cells-progenitors and their progeny committed to differentiation (Potten, Hendry, 1973; Marks, 1976). This means that, instead of the known histogenic series of stages of keratinocyte maturation (the basal cell → spinous cell → granular cell, etc.), the following modification of this scheme is proposed: the basal stem cell → the basal cell that started differentiation → spinous cell → granular cell, etc. This modified scheme is further supported by the data regarding colony formation of epidermal cells in culture. It is known that the number of colonies formed is much less than the number of seeded basal cells (Rheinwald, Green, 1977). This also seems to indicate that not all basal cells are clonogenic stem cells.

 

However, it is possible that the observed differences in the properties of basal cells are the results of other causes, namely the heterogeneity of their positioning within the cell cycle.

 

It is known that a part of basal cells is outside the mitotic cycle (Fukuda et al. 1978). This state is termed “proliferative rest” i.e. Phase G0 (Lajtha, 1963) or Phase R1 (Epifanova, Terskikh, 1968; Terskich, 1973). The rest of the cells undergo different stages of the mitotic cycle. Insofar as the resting cells are more resistant to external influences than the proliferating cells (Terskich, 1973), the dependence of the number of colonies formed on high doses of irradiation can reflect the radio-sensitivity of resting basal cells. Therefore the extrapolation of this dependence to the zero dose, taking into account the initial shoulder, gives the value equal to the number of basal cells that are found outside the mitotic cycle. Clearly, their number should be less than the general number of basal cells. This can also explain the different ability of basal cells for colony formation in culture. It is assumed that the signal for the transition of basal cells to the path of irreversible differentiation is their detachment from the dermo-epidermal boundary (Flaxman 1972). Therefore, when preparing their reseeding into culture, basal cells are detached from dermal substrate, a part of them, found in G0 state, begin irreversible differentiation and are unable to form colonies. The rest of the cells, found in the mitotic cycle, before transition to differentiation, must complete it. However, during the time of the cycle, their majority gets to precipitate in the culture vessel, attach to the appropriate substrate and therefore is able to form colonies. Hence, an increase of the time interval between the detachment of basal cells form dermal substrate and their placement in the culture on the feeder fibroblast layer, leads to a reduction in the number of colonies formed, while an increase of the proportion of proliferating cells of the epidermis raises this number (Rheinwald, Green, 1977).

 

In order to explain the mechanism of cell transition to the state of proliferative rest, it was suggested that the cells are affected by tissue-specific inhibitors of the mitotic cycle (Bullough, 1963, Lajtha, 1969). The cells can reside in the resting state for a prolonged time and enter the mitotic cycle under the influence of an inductive stimulus (Lajtha, 1969; Smith, Martin, 1973). It is assumed that at any time, under constant conditions, the mitotic cycle is entered by the same proportion of the remaining resting cells (Smith, Martin, 1973). Apparently, the proliferation starts in cells in which the stimulating signal prevails over the inhibiting signal. If assuming that the stationary distribution of resting cells according to the inhibiting signal value, created by the chalones, is nearly Gaussian bell-shaped curve, then the proportion of cells entering the mitotic cycle under the inductive stimulus will be determined by the area beneath the distribution curve, limited on the right by the inhibiting signal value, equal to the stimulating signal value (the inductive stimulus). The addition of chalones will shift the distribution to the right, hence the proportion of cells entering the cycle will diminish. The ratio of the proportion of cells entering the mitotic cycle after the addition of chalones to the proportion of cells entering the cycle without the addition of the chalone, reflects its inhibiting action. The lower this ratio, the more expressed is the chalone’s inhibiting action. These considerations explain why the inhibiting activity of the chalones is better expressed in a cell population subjected to the influence of a small inductive stimulus. Therefore there is no need to adduce the hypothesis about the larger proportion of stem cells presumably insensitive to the effect of chalones, in an actively proliferating population of basal cells. Also the very suggestion about the insensitivity of stem cells to chalones is quite vulnerable (Krieg et al. 1974; Marks 1976).

 

Thus the present analysis allows us to conclude that, despite the attraction of the concept that only a part of basal cells are stem cells, it would be premature to accept it as a final conclusion. This is because the experimental facts, lying at the foundation of that concept, can be explained by the heterogeneity of basal cells with reference to their position in the cell cycle.

 

In conclusion, we would like to note that the study of colony formation in a culture of epidermal cells, obtained from irradiated animals, would allow the evaluation of the real character of the dose-effect dependence under low irradiation doses. This could serve as one of the proofs or refutations for the correctness of the concept under consideration.

 

 

References:

 

Епифанова О.И., Терских В.В. Периоды покоя и активной пролиферации в жизненном цикле клетки. – Ж. Общ. Биол. 1968б т. 29. № 4, с. 392. (Epifanova O.I. Terskich V.V. Period of Rest and active proliferation in cell life cycle. Journal of General Biology – in Russian, vol. 29, no. 4, p. 392, 1968).

Терских В.В. Периоды покоя в нормальных и малигнизированных клетках. – В кн. Клеточный цикл. М. Наука 1973, с. 165. (Terskich V.V. Periods of rest in normal and malignant cells, in Cell Cycle, Nauka, Moscow, 1973, p. 165).

Bullough W.S. Analysis of the life cycle in mammalian cells. – Nature, 1963, v. 199, No. 4896, p. 859.

Flaxman B.A. Replication and differentiation in vitro of epidermal cells from normal skin and from benign (psoriasis) and malignant (basal cell cancer) hyperplasia. – In Vitro, 1972, v. 8, No. 3, p. 327.

Furuda M., Okamura K, Fujita S, Bohm M, Rohbach R, Sandritter W. The different stem cell populations in mouse epidermis and lingual epithelium. – Path. Res. Pract., 1978, v. 163, No. 3, p. 205.

Krieg L, Kuhlmann I, Marks F. Effect of tumor-promoting phorbol esters and acetic acid on mechanisms controlling DNA synthesis and mitosis (chalones) and on the biosynthesis of histidine-rich protein in mouse epidermis. – Cancer Res. 1974, v. 34, No. 11, p. 3135.

Lajtha L.G. On the concept of the cell cycle. – J. Cell Compar. Physiol., 1963, v. 60, No. 2, Suppl. 1, p. 143.

Lajtha L.G. Kinetic models of hemopoietic stem cell population. – Hemic cells in vitro, 1969, v. 4, p. 14.

Marks F. Epidermal growth control mechanisms hyperplasia, and tumor promotion in the skin. – Cancer Res. 1976, v. 36, No. 7, part 2, p. 2636.

Potten C. S. Cell replacement in epidermis (keratopoiesis) via discrete units of proliferativation. – Int. Ev. Cyt. 1981, v. 69, p. 271.

Potten C.S., Hendry J.H. Clonogenic cells and stem cells in epidermis. – Intern. J. Radiat. Biol, 1973, v. 24, No. 5, p. 537.

Potten C.S. Schofield R, Lajtha L.G. A comparison of cell replacement in bone marrow, testis and three regions of surface epithelium. – Biochem. Biophys. Acta, 1979, v. 560, No. 2, p. 281.

Rheinwald J.G. Green H. Epidermal growth factor and the multiplication of cultured human epidermal keratinocytes. – Nature, 1977, v. 265, No. 5593, p. 421.

Smith J.A., Martin L. Do cell cycle? – Proc Natl. Acad. Sci. USA, 1973, v. 70, No. 4, p. 1236.

 

Institute of Chemical Physical – The USSR Academy of Sciences, Moscow

 

Arrived to the editorial office

3.XI.1981

 

Khyalyavkin A.V.

The local heterogeneity of the basal cells of epidermis

 

Institute of Chemical Physics, Academy of Sciences of the USSR, Moscow

 

The critical analysis of the concept, postulating the subdivision of the basal cells of the epidermis into the stem cells and the cells at the beginning of the differentiation is given. It was shown that the experimental data, providing the basis of the concept, can be interpreted within the limits of the classical scheme of keratinocyte’s histogenesis, according to which all basal cells are know as stem cells, but their heterogeneity in a number of properties can be related with the different place in the cellular cycle. The experiment, the results of which can be used as the argument in favor of one of the alternative concepts, is suggested.

 

 

In Russian:

Локалная гетерогенность базальных клеток эпидермиса.

Khalyavkin Local Heterogeneity of Basal Epidermis Cells 82 5

 

УДК 576.321.34

Халявкин А.В.

Локальная гетерогенность базальных клеток эпидермиса.

 

Проведен критический анализ концепции, постулирующей локальную гетерогенность базальных клеток эпидермиса, которая заключается в подразделении их на стволовые клетки и клетки, приступившие к дифференцировке. Показано, что экспериментальные данные, лежащие в основе этой концепции, могут быть интерпретированы в рамках классической схемы гистогенеза кератиноцита, согласно которой все базальные клетки являются стволовыми, а их гетерогенность по ряду свойств может быть связаны с различным положением в клеточном цикле.

 

Ряд экспериментальных данных, полученных в последние годы, привел к представлении о наличии в популяции базальных клеток эпидермиса двух различных типов клеток – стволовых базальных клеток и коммтированных к дифференцировке (Potten, Hendry, 1973; Krieg et al. 1974; Makrs, 1976; Potten et al. 1979; Potten 1981). В настоящем сообщении анализируется обоснованность этой концепции, высказанной на основе экспериментов по изучению клоногенных свойств базальных клеток и их чувствительности к действию G1-кейлона (Potten, Hendry, 1973; Marks, 1976).

 

В радиобиологических экспериментах по изучению клоногенности базальных клеток в эпидермисе облученных животных регистрировалось число колоний, образовавшихся спустя определенное время после действия разных доз облучения. При низких дозах выживших клеток было много, колонии сливались, и их количество определить было невозможно. Поэтому начальное число клоногенных клеток оценивалось косвенно экстраполяцией полученных данных к нулевой дозе облучения с учетом возможного начального плеча на зависимости доза – эффект. Оцененное таким образом число клоногенных базальных клеток оказалось гораздо меньше общего числа базальных клеток. Это дало повод предположить, что только часть базальных клеток является стволовыми (Potten, Hendry, 1973). Данная концепция получила развитие в работах по изучению действия на базальные клетки эндогенного тканеспецифического ингибитора пролиферации – эпидермального G1-кейлона (Krieg et al., 1974, Marks, 1976). В этих опытах было показано, что активно пролиферирующий эпидермис (неонатальная кожа, регенерирующая кожа и кожа, находящаяся под воздействием опухолевого промотера) проявляет пониженную чувствительность к действую G1-кейлона в сравнении с нормальным эпидермисом взрослого. В рамках рассматриваемой концепции это объяснялось тем, что базальные клетки активно пролиферирующего эпидермиса содержат большую долю стволовых клеток, предположительно нечувствительных к действию G1-кейлона (Krieg et al., 1974, Marks, 1976).

 

Таким образом, на основании различной чувствительности к действию G1-кейлона и на основании экспериментов по изучению колониеобрзования в эпидермисе облученных животных была выдвинута концепция о принадлежности базальных клеток к двум популяциям: стволовых клеток-предшественников и их потомков, коммитированных к дифференцировке (Potten, Hendry, 1973 Marks, 1976). Это означает, что вместо известного гистогенетического ряда стадий созревания кератиноцита (базальная клетка ->шиповатая->зернистая и т.д) предполагается следующая модификация этой схемы: базальная стволовая клетка –< базальная клетка, приступившая к дифференцировке –> шиповатая –> зернистая и т.д. В пользу такой модифицированной схемы можно привести и данный по колониеобразованию эпидермальных клеток в культуре. Известно, что число образуемых колоний гораздо меньше числа высеваемых базальных клеток (Rheinwald, Green, 1977). Это как будто бы тоже говорит за то, что не все базальные клетки являются стволовыми клоногенными клетками.

Однако возможно, что наблюдаемые различия в свойствах базальных клеток являются следствием других причин, а именно гетерогенность по положению в клеточном цикле.

Известно, что часть базальных клеток находится вне митотического цикла (Fukuda et al, 1978). Это состояние называется пролиферативным покоем, фазой G0 (Lajtha, 1963) или фазой R1 (Епифанова, Терских, 1968; Терских, 1973). Остальные клетки проходят различные стадии митотического цикла. Поскольку покоящиеся клетки более резистентны к внешним воздействиям, чем пролифирирующие (Терских, 1973), зависмость числа образованных колоний от высоких доз облучения может отражать радиочувствительность покоящихся базальных клеток. Поэтому экстраполяция этой зависимости к нулевой дозе с учетом начального плеча даст величину, равную числу базальных клеток, находящихся вне митотического цикла. Ясно, что их число должно быть меньше общего числа базальных клеток. Этим же можно объяснить и различную способность базальных клеток к колониеобразованию в культуре. Считается, что сигналом для перехода базальных клеток на пусть необратимой дифференцировки является их отрыв от дермо-эпидермальной границы (Flaxman, 1972). Поэтому, когда для подготовки к пересеву их в культуру базальные клетки отделяются от дермальной подложки, часть из них, находящаяся в состоянии G0, начинает необратимую дифференцировку и не способна образовывать колонии. Остальные клетки, находящиеся в митотическом цикле, до перехода в дифференцировку должны завершить его. Однако за время прохождения цикла большинство из них успевает осесть в сосуде для культивирования, закрепиться на соответствующем субстрате и поэтому способно образовывать колонии. Таким образом, увеличение интервала времени между отделением базальных клеток от дермальной подложки и помещением их в культуру на фидерный слой фибробластов приводит к уменьшению количества образуемых колоний, а повышение доли пролиферирующих клеток эпидермиса увеличивает это количество (Rheiwald, Green, 1977).

 

Для объяснения механизма перехода клеток в состоянии пролиферативного покоя было предложено, что на клетки действуют тканеспецифические ингибиторы митотического цикла (Bullough, 1963; Lajtha, 1969). Клетки могут находиться в периоде покоя длительное время и вступать в митотический цикл под влиянием индуктивного стимула (Lajtha, 1969; Smith, Martin, 1973). Считается, что каждый момент времени при постоянных условиях в митотический цикл вступает одна и та же доля оставшихся покоящихся клеток (Smith, Martin, 1973). Видимо, начинают пролиферацию те из них, у которых стимулирующий сигнал превалирует над ингибирующим. Если предположить, что стационарное распределение покоящихся клеток по величине ингибирующего сигнала, создаваемого кейлоном, близко к колоколообразной кривой, то доля клеток, вступающих в митотический цикл под воздействием индуктивного стимула, определится площадью под кривой распределения, ограниченной справа величиной ингибирующего сигнала, равной величине стимулирующего сигнала (индуктивного стимула). Добавление кейлона сместит распределение вправо, поэтому доля клеток, входящих в цикл, уменьшится. Отношение доли клеток, входящих в митотический цикл после добавления кейлона к доле клеток, входящих в митотический цикл после добавления кейлона к доле клеток, входящих в цикл без добавления кейлона, отражает его ингибирующее действие. Чем это отношение ниже, тем ингибирующее действие кейлона выражено больше. Из этих рассуждений видно, почему ингибирующая активность кейлона лучше проявляется в популяции клеток, находящихся под воздействием небольшого индуктивного стимула. Поэтому нет никакой необходимости привлекать гипотезу о большей доле стволовых клеток, предположительно не чувствительных к действию кейлона, в активно пролиферирующей популяции базальных клеток. Достаточно уязвимо и само предположение о нечувствительности стволовых клеток к кейлону (Krieg et al., 1974; Marks, 1976).

 

Таким образом, проведенный анализ позволяет заключить, что, несмотря на привлекательность концепции о том, что только часть базальных клеток является стволовыми, окончательность такого вывода была бы преждевременной. То следует из того, что экспериментальные факты, на которых построена данная концепция, могут объясняться гетерогенностью базальных клеток по их положению в клеточном цикле.

 

В заключение отметим, что изучение колониеобразования в культуре эпидермальных клеток, взятых от облученных животных, позволило бы судить об истинном характере зависимости доза – эффект в области низких доз облучения. Это могло послужить одним из доказательств или опровержения справедливости рассматриваемой концепции.

 

Литература

Епифанова О.И., Терских В.В. Периоды покоя и активной пролиферации в жизненном цикле клетки. – Ж. Общ. Биол. 1968б т. 29. № 4, с. 392.

Терских В.В. Периоды покоя в нормальных и малигнизированных клетках. – В кн. Клеточный цикл. М. Наука 1973, с. 165.

Bullough W.S. Analysis of the life cycle in mammalian cells. – Nature, 1963, v. 199, No. 4896, p. 859.

Flaxman B.A. Replication and differentiation in vitro of epidermal cells from normal skin and from benign (psoriasis) and malignant (basal cell cancer) hyperplasia. – In Vitro, 1972, v. 8, No. 3, p. 327.

Furuda M., Okamura K, Fujita S, Bohm M, Rohbach R, Sandritter W. The different stem cell populations in mouse epidermis and lingual epithelium. – Path. Res. Pract., 1978, v. 163, No. 3, p. 205.

Krieg L, Kuhlmann I, Marks F. Effect of tumor-promoting phorbol esters and acetic acid on mechanisms controlling DNA synthesis and mitosis (chalones) and on the biosynthesis of histidine-rich protein in mouse epidermis. – Cancer Res. 1974, v. 34, No. 11, p. 3135.

Lajtha L.G. On the concept of the cell cycle. – J. Cell Compar. Physiol., 1963, v. 60, No. 2, Suppl. 1, p. 143.

Lajtha L.G. Kinetic models of hemopoietic stem cell population. – Hemic cells in vitro, 1969, v. 4, p. 14.

Marks F. Epidermal growth control mechanisms hyperplasia, and tumor promotion in the skin. – Cancer Res. 1976, v. 36, No. 7, part 2, p. 2636.

Potten C. S. Cell replacement in epidermis (keratopoiesis) via discrete units of proliferativation. – Int. Ev. Cyt. 1981, v. 69, p. 271.

Potten C.S., Hendry J.H. Clonogenic cells and stem cells in epidermis. – Intern. J. Radiat. Biol, 1973, v. 24, No. 5, p. 537.

Potten C.S. Schofield R, Lajtha L.G. A comparison of cell replacement in bone marrow, testis and three regions of surface epithelium. – Biochem. Biophys. Acta, 1979, v. 560, No. 2, p. 281.

Rheinwald J.G. Green H. Epidermal growth factor and the multiplication of cultured human epidermal keratinocytes. – Nature, 1977, v. 265, No. 5593, p. 421.

Smith J.A., Martin L. Do cell cycle? – Proc Natl. Acad. Sci. USA, 1973, v. 70, No. 4, p. 1236.

 

Институт химической физики АН СССР

Москва

 

Поступила в редакцию

3.XI.1981

 

Khyalyavkin A.V.

The local heterogeneity of the basal cells of epidermis

 

Institute of Chemical Physics, Academy of Sciences of the USSR, Moscow

 

The critical analysis of the concept, postulating the subdivision of the basal cells of the epidermis into the stem cells and the cells at the beginning of the differentiation is given. It was shown that the experimental data, providing the basis of the concept, can be interpreted within the limits of the classical scheme of keratinocyte’s histogenesis, according to which all basal cells are know as stem cells, but their heterogeneity in a number of properties can be related with the different place in the cellular cycle. The experiment, the results of which can be used as the argument in favor of one of the alternative concepts, is suggested.

 

 

Локалная гетерогенность базальных клеток эпидермиса.

Khalyavkin Local Heterogeneity of Basal Epidermis Cells 82 5

 

—–

Epidermal homeostasis and the problem of psoriasis

 

Izvestia Akademii Nauk SSSR. Seria Biologicheskaya. 1, 156-159, 1982.

 

(Bulletin of the USSR Academy of Sciences. Biology Series. Vol. 1, pp. 156-159, 1982)

 

Alexander Khalyavkin

In Russian: Эпидермальный Гомеостаз и Проблема Псориаза

Khalyavkin Epidermal Homeostasis 82 1

 

 

Abstract

We consider a qualitative model of epidermal homeostasis, based on literature data. It is assumed that heterogeneous mitotic activity of the basal layer is responsible for the wave-like form of the dermo-epidermal boundary and is related to the specifics of the position of sub-epidermal lymphatic capillaries. We consider the conditions under which an increase of mitotic activity leads to an abnormally high transition of cells to differentiation, but only in some zones of the basal layer. We show that such an imbalance of cell streams can lead to the main histological signs of psoriasis, namely acanthosis, papillomatosis and parakeratosis.

 

—

Psoriasis is a widespread chronic disease of the skin with uncertain etiology and pathogenesis (Mordovzev, 1977; Skripkin, 1980; Flaxman et al. 1979 and others). The main signs of the disease are increased squamous appearance of the surface layers of the epidermis and their immaturity (parakeratosis), the anomalously high mitotic activity of the keratinocytes, the elongation of epidermal outgrowths accompanied by in-growth into the epidermis of dermal papillae along with thinning of the above-papillae areas of the epidermis (acanthosis and papillomatosis) and some others. The existing methods of therapy do to produce a lasting effect. The absence of an analogous disease in animals is a serious drawback for the experimental study of this pathology. The matter is further complicated by the fact that the epidermal homeostasis itself, whose impairment is assumed in psoriasis, has not been studied sufficiently (Mikhailv 1979, Skerrow1978). Therefore the current work makes an attempt to consider, based on the exiting data and concepts, a qualitative model of epidermal homeostasis and its impairment, possibly leading to psoriasis.

 

The surface of normal epidermis is the cornea, the end product of the skin epithelium differentiation. During the life course, the cells of the upper layers of the cornea are gradually shed and gradually replaced by mature cells from lower differentiating layers. These, in turn, are replaced by cells of the basal layer making a transition toward differentiation. The replenishment of the population of basal stem cells takes place thanks to their proliferation.

 

The profile of the epidermis at the border with the dermis is a wave-like line. The degree of undulation in different parts of the skin varies greatly, in correlation with the thickness of the epidermis and mitotic activity (Bullough, Deol, 1975). The proliferative activity of the basal layer is maximal at the basis of epidermal outgrowths. At a greater distance from these zones, the activity gradually decreases, reaching the minimal values at the basal cells, found above the dermal papillae (Flaxman, 1972; Fukuda et al. 1978). The reason for this is unknown. Possibly, the proliferative zones concentrate clonogenic cells, whose existence was hypothesized by Potten (Potten, Hendry, 1973), or non-committed stem cells insensitive to the action of G1-Chalone, posited by Marks (Marks 1976). It was also suggested that the localization of proliferative and non-proliferative zones is related to the specific location of blood vessels in the underlying derma (Fukuda et al. 1978). However, apparently, the heterogeneous mitotic activity of the basal layer is not related to the underlying blood vascular net. This follows from the fact that the sub-epidermal plexus of blood capillaries repeats the contours of the dermo-epidermal boundary. In contrast to blood capillaries, the blind outgrowths of lymphatic capillaries reach only to the basis of epidermal outgrowths (Nadezhdin, 1951). Therefore the humoral factors, found in the lymphatic vessels, unlike mitogens carried by the blood stream, can stimulate the proliferation of basal cells located mainly in the immediate proximity of the expanded ends of lymphatic capillaries. Perhaps this is what causes the heterogeneous mitotic activity of the basal layer. The presumed mitogens circulating in the lymphatic system may be the hypothetical “mesenchymal factor” (Bullough, Deol, 1975) or normal anti-tissue antibodies which are dedicated to tissue-specific stimulation of proliferation, according to several authors (Piatnizky, Makhlin, 1969, Babaeva, 1972; Khalyavkin 1975; Burwell, 1963). Healthy persons show the presence of normal anti-epidermal auto-antibodies, while psoriasis patients show their increased amounts (Beutner et al. 1977; Krogh, 1977). Even though in these and other studies, the main focus is on auto-antibodies to the surface layer of the epidermis, Krogh does not exclude the possibility that increased amounts of auto-antibodies to the growth layer can be the cause of its enhanced proliferation as observed in psoriasis (Krogh, 1977). It should be noted that for the first time such a concept was expressed in a theoretical work dedicated to the problem of psoriasis, already in 1965 (Burch, Rowell, 1965). In any case, whatever the actual cause for the heterogeneous mitotic activity of the basal cells, found in different locations of the dermo-epidermal boundary, it can also be the cause for the wave-like appearance of this boundary. Indeed, normally the speed of migration for cells transiting to differentiation from various locations of the basal layer should be balanced in such a way that such cells should reach the skin surface simultaneously. The mechanism of cell migration into the upper layers of the epidermis is little known (Skerrow, 1978). It may be assumed that the probability of transition to differentiation and therefore the starting speed of migration depend on dermo-epidermal adhesion and local inter-cellular pressure, created by mitotic activity (Iversen et al. 1968; Bullough, Deol, 1975). It is assumed that the dermo-epidermal adhesion is maximal for the basal cells found in the mitotic cycle, and minimal for the cells found in late G1 phase (apparently in G0 phase), therefore it is those cells that are most easily pushed toward differentiation (Iversen et al, 1968; Bullough, Deol, 1975). Therefore, for basal cells found in G0 phase, the probability to transit to differentiation and the starting speed of migration is the highest in places of maximal mitotic activity. When distancing from such places, the initial speeds of migration should decrease. Possibly, this is why the profile of the dermo-epidermal boundary is so convoluted that cells migrating upward with different average speed pass different distances, so that during the differentiation time Td they should reach about the same plane, which is the lower boundary of the cornea layer. An increase of average mitotic activity should and normally does lead to a more or less proportional increase of the maximal and minimal speeds of migration, and therefore to the thickening of the epidermis and greater convolution of the dermo-epidermal boundary. A significant increase in the average mitotic activity can result in a situation when the force of inter-cellular pressure, acting on the basal cells located at the basis of epidermal outgrowths, will exceed the maximal force of adhesion of cells with the underlying derma. Then the basal cells, found in the mitotic cycle and located in places of maximal inter-cellular pressure, under its effect will be either completely expelled toward differentiation, or more likely will change their orientation. The change of orientation can lead to the transformation of “horizontal” symmetrical mitoses into asymmetrical “vertical” ones, whose percentage increase under increased proliferation has been noted in the literature (Pinkus, Hunger, 1966; Duffill et al. 1977; Bullough, Mitrani, 1978). The proportional increase of the maximal and minimal speeds of migration implies a coordination of the action of two sub-epidermal humoral systems – the lymphatic and the blood systems. If there is no such coordination for some reason, there may emerge a situation when rapid increase of mitotic activity of basal cells located at the basis of epidermal outgrowths will not be accompanied by a proportional increase of this activity in basal cells located above the dermal papillae. This will lead to a disproportional elongation of epidermal outgrowths (acanthosis and papillomatosis). Such an elongation of outgrowths also means the increase of its basal cells. Since in this case this increase cannot take place at the expense of replication of cells found in the zones of maximal proliferation, where mitoses are asymmetrical, then it proceeds at the expense of cells in other zones. This should lead to a decline of transition to differentiation from these zones, and therefore to a shortening of the thickness of epidermis above the dermal papillae, exacerbating papillomatosis. Acanthosis and papillomatosis are the main histological signs of psoriasis alongside with parakeratosis or the immaturity of the surface layer. It is possible that parakeratosis is also the result of imbalance of cellular streams – a drastic increase of the maximal migration without a proportional increase of the minimal speed. Indeed, despite the significant elongation of epidermal outgrowths, the speed of migration is so large that the lower boundary of the cornea layer, formed above dermal papillae (Flaxman 1972), is reached by cells that transited to differentiation from the bottom of the epidermal outgrowth at a time significantly smaller than Td. During that time, judging form morphological and biochemical data, they do not mature even to the stage of granular cells. The increased amount of auto-antibodies to the surface layer of the epidermis, observed in psoriasis, according to some authors (Beutner et al. 1977; Krogh, 1977) facilitates the stratification of this immature layer, which normally has quite strong inter-cellular adhesion (Skerrow, 1978).

 

In the early stages of ontogenesis, when the biosynthesis of antibodies is still low, and the blind outgrowths of the lymphatic capillaries are not pronounced (Nadezhdin, 1951), the leading role in the control of proliferation may be played by humoral factors carried by the blood stream and equally available for all basal cells. Therefore the mitoses are distributed quite homogeneously, which can explain the smooth profile of epidermis in the new born and the low incidence of psoriasis at this age.

 

Thus, the present literature analysis allows us to conclude that the lack of coordination of sub-epidermal humoral systems accompanied by increased mitotic activity of keratinocytes can lead to an impairment of epidermal homeostasis and the emergence of the main signs of psoriasis.

 

References

 

Бабаева А. Г. Иммунологические механизмы регуляции восстановительных процессов. М. Медицина. 1972. 158 с. Babaeva A.G. Immunological mechanisms of regulation of repair processes. Moscow. Medicine, 1972 (in Russian)

 

Михайлов И. Н. Структура и функция эпидермиса. М. Медицина. 1979. 239 с. Mikhailov I.N. Structure and function of epidermis. Moscow. Medicine. 1979 (in Russian)

 

Мордовцев В. Н. Роль наследственных факторов при псориазе. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.. Москва. Центральный научно-исследовательский Кожно-венерологически институт. 1977. 35 с. Mordovzev V. N. The role of hereditary factors in psoriasis. PhD dissertation. Moscow. 1977 (in Russian).

 

Надеждин. В.Н. Архитектура начальных лимфатических сетей кожи нижней конечности человека. В кн – Анатомия лимфатической системы кожи человека. Л. Гос. Изд-во Мед. Лит. 1951. с. 115. Nadezhdin V.N. Architecture of the initial lymphatic nets of skin of human lower extremities. In: Anatomy of the lymphatic system of human skin. Leningrad. 1951.

 

Пятницкий Н.Н., Махлин Н.В. Нормальнее антитела, физиологическая регенерация и трансплантация органов. В кн. Актуальные проблемы пересадки органов. М. Медицина. 1969. с. 41. Piatnizky N.N. Machlin N.V. Normal antibodies, physiological regeneration and transplantaiton of organs. In: Current problems of organ transplantation. Moscow. 1969.

 

Скрипкин Ю.К. Кожные и венерологические болезни. М. Медицина. 1980. 550 с. Skripkin Y. K. Skin and venereal diseases. Moscow. 1980.

 

Халявкин А.В. Цензорно-ростовая модель и иммунитет. Изв. АН ГССР. Сер биол. 1975. т. 1. н. 5. с 490. Khalyavkin A.V. The censorial-growth model and immunity. 1975.

 

Beutner E. H. Chorzelski T.P., Jablonska S. Autoimmunity in psoriasis. Studies on the possible significance of the universal stratum corneum antibodies in the pathogenesis of psoriasis. In: Psoriasis. N.Y. Yorke Medical books, 1977, p. 63.

 

Bullough W.S., Deol J.U.R. Dermo-epidermal adhesion and its effect on epidermal structure in mouse. Brit Dermatol. 1975, v. 93, No. 4, p. 417.

 

Bullough W.S., Mitrani E. The significance of vertical mitosis in epidermis. Brit J. Dermatol. , 1978, v. 99, no. 6, p. 603.

 

Burch P.R.J., Rowell N.R. Psoriasis: aetiological aspects. Acta Derm-venereol. 1965, v. 45, No. 5, p. 366.

 

Burwell R. S. The role of lymphoid tissue in morphostasis. Lancet, 1963. v. 2, No. 7297, p. 69.

 

Duffill M.B., Appleton D.R., Dyson P., Shuster S., Wright N.A. The measurement of the cell cycle time in squamous epithelium using the metaphase arrest technique with vincristine. Brit. J. Dermatol. 1977, v. 96, p. 493.

 

Flaxman B.A. Replication and differentiation in vitro of epidermal cells from normal skin and from benign (psoriasis) and malignant (basal cell caner) hyperplasia. In vitro, 1972, b. 8, No. 3, p. 327.

 

Flaxman B.A., Karasek M., Voorhess J.J. Research needs in 11 major areas in dermatology. 1. Psoriasis. J. Invest. Dermatol. 1979, v. 73, No. 5, part 2, p. 402.

 

Fukuda M. Okamura K, Fujita S., Bohm M, Rohrbach R., Sadritter W. The different stem cell populations in mouse epidermis and lingual epithelium. Path Res. Pract. 1979. v. 1963, No. 3, p. 205.

 

Iversen O.H., Bjerknes R., Devik F. Kinetics of cell renewal, cell migration and cell loss in the hairless mouse dorsal epidermis. Cell Tissue Kinet. 1968, v. 1 No. 4, p. 351.

 

Krogh H. The significance of stratum corneum antibodies: an experimental model in guinea pigs. In: Psoriasis. N.Y. Yorke Medical Books. 1977. p. 55.

 

Marks F. Epidermal growth control mechanisms, hyperplasia, and tumor promotion in the skin. Cancer Res. 1976, v. 36, no. 7, part 2, p. 2636.

 

Pinkus H., Hunter R. The direction of the mitotic axis in human epidermis. Arch Dermatol 1966. v. 94, no. 4, p. 351.

 

Potten C.S., Hendry J.H., Clonogenic cells and stem cells in epidermis. Int J. Radiat. Biol. 1973, v. 24, No. 5, p. 537.

 

Skerrow C. J. Intercellualr adhesion and its role in epidermal differentiation. Invest. Cell Pathol. 1978, v. 1, No. 1, p. 23.

 

 

Institute of Chemical Physics. USSR Academy of Sciences. Msocw.

 

Arrived at the Editorial Office. 10. II. 1981.

 

Original abstract:

 

Khalyavkin A.V. The Epidermal homeostasis and the problem of psoriasis

 

Institute of Chemical Physics, Academy of Sciences of the USSR, Moscow

 

It was stated that the irregular mitotic activity of the basal layer is responsible for the wavy character of the dermo-epidermal borderline and related by the specificity of the subepidermal lymphatic capillaries’ distribution. On the basis of the literature data’s analysis the conclusion is made that the non-co-ordination of the action of the subepidermal human systems, aimed at the increase of the mitotic activity of the keratinocytes can lead to the disturbances in the epidermal homeostasis and appearance of acanthosis, papillomatosis and parakeratosis in the psoriasis development.

In Russian: Эпидермальный Гомеостаз и Проблема Псориаза

Khalyavkin Epidermail Homeostasis 82 1

—

Censor-Growth Model and Immunity

Censor-Growth Model and Immunity ORIGINAL 1975

Halyavkin-Censor Growth Model and Immunity-Thymus

ИЗВЕСТИЯ   АКАДЕМИИ   НАУК   ГССР Серия биологическая, т. 1, № 5, 6, 1975

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

 

УДК 577.95

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ БИОЛОГИЯ

 

ЦЕНЗОРНО-РОСТОВАЯ МОДЕЛЬ И ИММУНИТЕТ* А. В. Халявкин

Институт физиологии АН ГССР, Тбилиси Поступила в редакцию 10.10.1975

 

CENSOR-GROWTH MODEL AND IMMUNITY

1. V. HALYAVKIN

Institute of Physiology, Georgian Academy of Sciences, Tbilisi. USSR Summary

A model is offered according to which the immunological phenomena are соnsidered not as the obligatory defense mechanisms, but as a particular case of the mechanism of specific stimulation of mitosis.

In Russian: Ц Е Н З О Р Н О – Р О С Т О В А Я М О Д Е Л Ь И И М М У Н И Т Е Т

Censor-Growth Model and Immunity

Censor-Growth Model and Immunity ORIGINAL 1975

Halyavkin-Censor Growth Model and Immunity-Thymus

 

 

 

 

13.05-15.05 + 18.05-19.05 (клинический разбор, с 09:00)

Цикл лекций:  Москва, ГВВ №2,  Волгоградский проспект, д. 168,проезд м. “Кузьминки”, далее автобус, маршрутка № 248 или м. Выхино, автобус 169к.

«Основы современного управления болезнями старения»

Скрининг «хрупких» пациентов, комплексная гериатрическая оценка, управление возраст-ассоциированными заболеваниями и таргетная терапия в программе «ЗАБОТА»

Посвящается 170-летию со дня рождения И.И. Мечникова

 

1-ый день, 13.05средаВремя	Тема	Лектор
13:00 — 14:00	Программа «ЗАБОТА», общая концепция. «Хрупкость» как медицинский синдром, скрининг на хрупкость	Рунихина НК
14:00 — 15:30	Возрастные изменения у лиц пожилого и старческого возрастаКомплексная гериатрическая оценка — содержание, клиническое значение	Ян Пресс
15:30-15:45	перерыв
15:45 — 16:30	Кардиоваскулярный риск. Артериальная гипертония	Ткачева ОН
16:30 — 18:00	Риск падений: причины, обследование и профилактикаОстеопороз: подход к лечению	Ян Пресс
2-ой день, 14.05,четверг
13:00 — 14:30	Боль у стариковМеждународные рекомендации по лечению гипертонии и диабета у пожилых: руководство к действию или повод для размышлений?	Ян Пресс
14:30 — 15:30	Дислипидемия: гериатрический взгляд на проблему. ХСН, диагностика и лечение в пожилом возрасте	Акашева Д.У.
15:30-15:45	перерыв
15:45-16:45	Сахарный диабет: гериатрический подход к управлению	Дудинская ЕН
16:45 — 17:15	Физическая активность в пожилом возрасте. Обустройство быта. Роль медицинской сестры	Остапенко ВС
17:15-18:00	Особенности питания у пожилых	Остапенко ВС
3-ий день, 15.05пятница
13:00 — 14:30	Депрессия у пожилыхНарушения сна, лечениеDelirium – клиника, лечение, предупреждение	Ян Пресс
14:30 — 15:30	Когнитивная дисфункция в пожилом возрасте	Мхитарян Э.А.
15:30-15:45	перерыв
15:45 — 17:15	Полипрагмазия.  Таргетная гериатрическая терапия: выбор цели и ее достижение, алгоритмы ведения гериатрических пациентов	Рунихина НК
17:15-18:00	Обсуждение проекта «ЗАБОТА»

 

 

 

Originally published at: http://sciencevsdeath.com/ru_faq.html

Подробное обоснование читайте в книге “Отменить старение” доктора наук Обри ди Грея и в блоге доктора наук Алексея Москалёва. Далее перечислено 9 способов, каждый из которых при условии объявления на словах и на деле тотальной войны науки ведущих государств против старения и смерти будет способен продлить нашу жизнь на десятки лет уже в районе 2020-2030 годов. Вместе они позволят нам к этому времени не париться по поводу смерти, старости и болезней. 

I) Инженерия органов и тканей: 
1) Послойное выращивание органов и тканей
Японскими учёными в 2013 году решена ключевая проблема в выращивании органов – они научились запускать кровообращение в выращиваемой в лабораторных условиях ткани. Дело в том, что для формирования кровеносной системы из исходных клеток нужен как минимум день. А остальные клетки выращиваемого органа за это время умирают от недостатка кислорода и питательных веществ. Поэтому отсутствие такого способа представляло главную проблему в создании глубоких культур клеток (толщина стенок сердца – до сантиметра, печени – до десяти сантиметров). Сейчас наконец-то дан зелёный свет полномасштабным исследованиям в области выращивания органов. Когда мы научимся выращивать сердце и сосуды, а также стенки кишечника и желудка, то уже избавимся от 70% случаев смерти, вызванных ишемической болезнью сердца, инфарктами, инсультами, раком желудка и кишечника.
Подробнее: 
[1] (по материалам www.nature.com/…/srep01316.pdf) 
[2] (по материалам www.ncbi.nlm.nih.gov/…/PMC3660653) 
[3] (по материалам lmrt.mit.edu/…/Miller_NMAT_2012.pdf) 
2) Имитация онтогенеза
Создаётся зачаток органа (он маленький, и выращивать его уже умеют), а затем поддерживаются необходимые граничные условия – такие, которые у него имеются в естественном онтогенезе (а возможно, лучше – чтобы ускорить рост). Зачатки создавать уже умеют, вот например статья о печени: www.nature.com/…/nature12271.html. А вот граничные условия (концентрация и потоки важных молекул на периферии органа) – пока что не очень хорошо изучены, поэтому сейчас эту проблему пытаются решить научным перебором: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22388577 
3) Выращивание органов человека в животных
Лаборатории Hiromitsu Nakauchi удалось вырастить крысиные органы в мышке, и наоборот (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20813264). 
По результатам этого эксперимента он сделал прогноз, что в течение одного года после того, как в биоэтические законы, задерживающие прогресс, будут внесены нужные изменения, он вырастит поджелудочную железу человека в организме свиньи. Проблемы с иммунитетом не возникают, если клетки с чужеродным геномом добавляются в организм достаточно рано, до естественного отбора клеток иммунной системы. 
4) Ацеребральный клон
Есть такие редкие мутации, при которых головной мозг не развивается. Возможно создать собственного клона с такой мутацией, а потом пересадить органы из него себе. Можно напротив, пересадить свой головной мозг в такого клона. Отсутствие головного мозга у клона снимает все этические проблемы. Это пожалуй самый не затратный способ, и возможно он уже используется олигархами. Однако, нам-то от этого не легче. 
5) Искусственные органы
Всё кроме мозга можно научиться заменять на искусственные компоненты, управление которыми будет производиться через нервно-электронное сочленение. Достаточно научиться снимать активность миллиона моторных волокон и правильно возбуждать миллион сенсорных волокон в спинном мозге. Пока что нельзя точно передать нужный сигнал на каждый аксон нерва, иначе медики уже умели бы восстанавливать зрение больным с повреждённой сетчаткой. Имеющиеся технологии позволяют подавать на зрительный нерв, состоящий из миллиона волокон, информацию с разрешением всего лишь порядка 30*30 пикселей, вместо нужных 1000*1000. В этом месте идёт быстрый прогресс, но в случае со спинным мозгом есть ещё один способ решения проблемы: мы можем заранее соединить каждый нейрон с электроникой (это элементарно, если по отдельности), а затем направить рост аксонов этих нейронов в нужную нам сторону, пропустив их всех через “бутылочное горлышко”, чтобы они образовали компактный нерв. 
Общие замечания
Вообще, выращивать или заменять можно будет всё кроме мозга, но он почти не болеет раком, а Альцгеймер и так уже почти побеждён ([1], [2]). И вообще, серьёзные проблемы с мозгом у людей редко возникают раньше 80 – 90 лет, гораздо позже проблем с сердцем и онкологией, так что время у науки будет. Кроме того, мозг почти полностью состоит из постмитотических клеток, поэтому даже самая топорная антираковая терапия не будет вызывать сильных побочных эффектов в мозге (если всё остальное тело будет заменяемо)

II) Генная инженерия: 
В 2013 году найдено решение ключевой проблемы редактирования геномов в большинстве клеток данного взрослого организма. Доставка генетического материала в клетки осуществляется вирусами, но каждый вид вирусов имеет свои недостатки. До появления системы Cas9 было два варианта – либо встраивать небольшие гены в строго определённые места ДНК (на 19 хромосоме, ~4тыс. пар оснований для вируса AAV), либо использовать ампликоны на основе вируса герпеса и доставлять в клетку какой угодно длины гены, но не встраивая их в геном, а оставляя в виде отдельной кольцевой ДНК (плазмиды) внутри клетки, а это недолговечное решение – такую ДНК клетка довольно скоро найдёт и уничтожит. Подробности смотрите здесь. 

Теперь наконец-то есть такая система, которую можно внедрить в клетку с плазмиды, а она сама уже встроится внутрь генома, причём в заданных учёными местах. Эта система называется Cas9 (или CRISPR), почитать про неё можно здесь:http://elementy.ru/news/431989
Методами генной инженерии (редактирования генома большинства клеток взрослого организма) можно будет легко обращать процессы старения, а также лечить людей от большинства известных заболеваний. 

Предварительное редактирование генома для выращиваемых органов позволит сильно уменьшить скорость их старения, в частности сделав их устойчивыми к старящему воздействию остальных тканей и органов организма. О главных способах применения генной инженерии читайте в книге “Отменить старение” доктора наук Обри ди Грея. 

В июне 2014 года учёные смогли отредактировать гены в >50% клеток печени взрослой(!) мыши – с помощью аденовируса с Cas9/CRISPR они сумели внести изменения в ген PCSK9www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24916110. Люди с такими изменениями в этом гене имеют меньший уровень плохого холестерина и меньше болеют сердечно-сосудистыми заболеваниями. 

Как легко победить рак.
Взять склонную к раку ткань. Отредактировать геном всего лишь в 1% клеток этой ткани (внедрив туда гены, успешно решающие задачу борьбы с раком у слонов/китов/долгожителей), но кроме антираковых генов внедрить ещё рецепторы к какому-нибудь искусственному фактору роста, чтобы потом эти клетки на несколько недель получили селективное преимущество в размножении и вытеснили бы остальные клетки ткани. На выходе получаем устойчивую к раку ткань. Замечательно, что ткани с активно размножающимися клетками являются источниками большинства опухолей. Преимущество метода – в том, что не требуется вирус, способный заразить >90% клеток ткани (хотя возможно такие вирусы есть для большинства склонных к раку тканей, просто я пока не в курсе про их наличие). Пример использования похожего метода: в статье от 17 апреля 2014 года – с помощью Cas9/CRISPR скорректировали генетический дефект всего лишь в каждой 250й клетке печени, но из-за полученного селективного преимущества эти клетки в течение следующих 30 дней заняли 33% всех клеток печени. 

Также, многие лаборатории (см. детальный отчёт по 150 таким лабораториям) занимаются исследованием механизмов старения, однако без развитых технологий генной инженерии на взрослом организме применимость результатов их исследований сильно страдает. Например, мышам научились продлять максимальную продолжительность жизни в 2,5 раза:http://moikompas.ru/compas/mprize/compas_page/2#mod_17, однако это было неприменимо к уже живущим мышам, поскольку на тот момент не было технологий генной инженерии взрослых организмов, и изменить геном можно было лишь на ранней эмбриональной стадии или непосредственно в зиготе. 

III) Искусственный интеллект: 
1) Появляется необходимая вычислительная мощность:
К концу 2014 года у европейского проекта “Human Brain Project” появится компьютер производительностью 100 петафлопс, и они начнут на нём моделировать мозг человека. Учтите, что всего лишь 0,08 петафлопс было вполне достаточно IBM Watson, чтобы победить человеческих чемпионов мира в игре-викторине “Jeopardy” (народе “Умники и умницы”). В мозге 2*10^10 нейронов, у каждого нейрона 10^4 синапсов, каждый нейрон срабатывает ~5 раз в секунду => 10^15 операций над синапсами в секунду. Вопрос конечно в том, сколько флопс нужно на одну операцию над синапсом (нейронов гораздо меньше, поэтому операции над ними вносят малый вклад в общие требования к вычислительной мощности). Представляется вполне возможным, что потребуется менее 100 флопс на моделирование операции над синапсом, а тогда 100 петафлопс хватит. Впрочем, можно ведь моделировать и в замедленном режиме 1:10 или 1:100, а по мнению IBM, Intel и RIKEN, к 2020г будет создан экзафлопсный компьютерhttp://www.eternalmind.ru/index.php?option=com_content&task=view&id=3071&Itemid=2, что считается достаточным для моделирования всего мозга человека в реальном времени, см. также http://vk.com/wall-33412144_1286. Закон Мура не только не перестаёт действовать, но в связи с появлением квантовых компьютеров заменяется на закон Роуза, и вполне вероятно, что развитие вскоре пойдёт уже не как exp(t), а как exp(exp(t)). Также появляются процессоры с нейроподобной архитектурой, оптические компьютеры. 
2) Появляется знание устройства коры мозга у животных и человека:
В ближайшее время будет получен полный коннектом мыши – статья Anthony Zadorhttp://biorxiv.org/content/early/2013/12/16/001214 утверждает, что при условии решения некоторых не очень сложных технологических проблем* возможно будет получить полное описание коннектома мыши (либо кусочка коры человека) за 200 миллионов долларов. Это позволит наконец понять принципы работы мозга, чтобы суметь их замоделировать. Возможно впрочем, что этого не потребуется, потому что теоретические разработки в прикладных областях искусственного интеллекта (включая deep learning) зашли уже очень далеко в придумывании таких принципов. 
* (см.стр.8 статьи) если осуществить либо: а) автоматическую систему разрезания ткани на блоки 20мкм*20мкм для метода FIB-SEM (в котором вместо алмазного ножа используется пучок ионов галлия), либо: б) полную автоматизацию стыковки в 3D изображений, полученных другими методами электронной микроскопии (нпр, SBEM или ATLUM) и кроме этого, ещё появление сканирующей электронной микроскопии с несколькими пучками (multi-beam SEM) по цене, сопоставимой с современными однопучковыми SEM, то потратив три года и ~200 млн долларов, можно будет узнать коннектом мыши. 

Также, ведутся исследования с использованием технологии Brainbow – она позволяет окрашивать каждый нейрон в свой присущий только ему цвет (путём встраивания в геном каждого нейрона генов палитры флуоресцирующих белков и дальнейшего случайного вырезания части этих генов). Brainbow позволяет не дожидаться прогресса в FIB-SEM, а получить коннектом с помощью оптической микроскопии, так как не надо прослеживать путь от каждого синапса к соме нейрона, поскольку они одинаково окрашены. Сейчас между лабораториями по всему миру развернулась нешуточная борьба – каждая старается расшифровать коннектом колонки мозга первой, чтобы получить грант на расшифровку всего коннектома мыши. Поэтому и результатов от Brainbow, и результатов от FIB-SEM вполне можно ждать уже в течение 2014-2015 годов. 
Высока вероятность, что в ближайшие 5-10 лет будет создан ИИ уровня гениального человека.
Во-первых, он сможет создавать бекапы удачных конфигураций. Что это значит: например, студент выучил перед экзаменом квантовую химию, и может решить задачку за 15 минут. Через полгода он ту же задачку решит за 5 часов, если вообще решит. ИИ просто сохранит предэкзаменационную конфигурацию своего мозга, и через полгода при предъявлении этой задачки спокойно активирует её и решит задачку за те же 15 минут. 
Во-вторых, однажды обучив созданный ИИ знаниям и умениям профессора биотеха, простым копированием мы получим хоть сто тысяч таких профессоров. И не надо думать, что ему потребуется много времени, чтобы стать профессором: IBM Watson всего за несколько месяцев научился ставить диагнозы пациентам с точностью самых лучших мировых специалистов: http://habrahabr.ru/company/ibm/blog/169067. 
В-третьих, у него будет встроенный доступ к интернету, встроенные мощные математические инструменты, феноменальная работоспособность и концентрация на выполнении поставленных задач… в общем, соединение алгоритмов работы мозга с обычными компьютерными алгоритмами даст ИИ не просто уровня человека, а уровня поистине Гениального человека. Это в десятки раз ускорит прогресс в биотехнологиях и других областях науки, промышленности и сельского хозяйства. 

IV) Крионирование 
Подробный FAQ по крионированию читайте здесь и здесь. Крионирование – это заморозка человека в жидком азоте сразу же после его юридической смерти с целью сохранить человека в состоянии замороженной клинической смерти в течение неограниченного времени, пока наука не научится его разморозить и вернуть к жизни. 

Крионирование позволяет спасти жизнь любого человека, в отличие от остальных подходов, до которых ещё надо дожить.
Понастроить криофирм повсюду – это вообще дело одного года, было бы на какие деньги их строить. 
Единственная не американская криофирма расположена в Москве. Подробно про эту фирму читайте здесь. 

Ещё в 2009 году удалось успешно заморозить-разморозить почку кролика (до -130 градусов), после чего этот кролик полноценно жил только на одной размороженной почке (вторую для чистоты эксперимента ампутировали). Дальнейшие исследования показали, что размороженная почка была немного повреждена лишь с одной стороны, а в остальных частях повреждения были незначительны. Эта работа была проделана под руководством Gregory Fahy в далёком 2009 году: www.ncbi.nlm.nih.gov/…/org0503_0167.pdf. 
К сожалению, финансирование исследований по крионике в мире сильно ограничено, что является большим тормозом в её развитии и популяризации. 

Лучшая научно-популярная книга по радикальному продлению жизни – книга доктора наук из Кембриджа Обри ди Грея, скачать которую можно здесь.
Познакомиться с его идеями кратко можно здесь: http://moikompas.ru/compas/sens 

Также очень интересны вот эти сайты: 
1) Главный научный блог: http://aging-genes.livejournal.com 
2) Научно-популярный сайт: http://eternalmind.ru 
3) Научно-популярный блог: http://m-batin.livejournal.com 
4) http://vkontakte.ru/immortalism (много интересной информации на стене, в описании группы) 
5) фонд “Наука против старения”: http://scienceagainstaging.com 
6) куча фактов: http://gerontology-explorer.narod.ru 
7) общественное движение РТД: http://transhumanism-russia.ru 
8) секция РАН: http://www.moip.msu.ru/?cat=80 
9) http://starenie.ru 
10) http://cbio.ru 
11) http://ageing-not.narod.ru 
12) http://www.all.bessmertie.ru/ots.shtml 
13) риски вымирания человечества в 21 веке: http://humanextinction.ru/sgk26.htm
14) ответы на основные возражения: http://www.starenie.ru/glavnoe/voz.php
15) немного статистики http://transhumanism-russia.ru/content/view/171/95
16) подборка прорывных новостей современной науки: http://vk.com/topic-2895664_26746247?post=2863
17) http://ru.wikipedia.org/wiki/Список_новых_перспективных_технологий
18) англоязычные сайты

Для понимания устройства человека рекомендуем учебник Кольман, Рём «Наглядная биохимия». Он сочетает полноту изложения материала в объёме высшего образования по биохимии с высокой наглядностью (каждая чётная страница книги состоит из иллюстраций). 

Почему справедливо утверждение “больше денег – быстрее результат”: 
1) можно гораздо больше и лучше готовить новые кадры – начиная со школы, где сделать биохимию приоритетным предметом и проводить много олимпиад итп… по ней, и бОльший набор в институты, и из институтов больший набор в науку вместо геймдева и рекламщиков 
2) переманить замечательных умных людей опять же из того же геймдева и прочей прогерской фигни; переманить умнейших физиков из всяких ЦЕРНов – сделать программу переквалификации. 
3) вместо “центров коллективного пользования”, где один дорогостоящий прибор доступен на несколько лабораторий, дать каждой лаборатории по такому прибору, а то и по несколько 
4) на каждого учёного станет работать в несколько раз больше людей, как следствие пунктов 1 и 2, и он сможет координировать выполнение гораздо большего числа экспериментов как следствие пункта 3 и аналогичных. 
5) мы сможем купить больше вычислительных мощностей, которые так нужны для современной биохимии (например, просчитывание взаимодействия белков друг с другом и с ДНК) 
6) перераспределение учёных в сферы, вносящие бОльший вклад в технологии радикального продления жизни. 

Что делать уже сейчас, чтобы прожить подольше?
В порядке важности:
0) не курить
1) Заниматься аэробными (на дыхалку) видами спорта хотя бы 30 минут в день.
2) Продвигать идею запуска международного проекта победы науки над старением и смертью.
3) Если вам больше 40, регулярно проверяйте состояние сердца и уровень холестерина в крови.
Из лекарств обратите внимание на статины (снижают уровень холестерина в крови).
4) Лечите все имеющиеся болезни до конца и не допускайте перехода в хронические.
5) Меньше нервничайте, а если нервничаете – старайтесь сбить аэробными физ.упражнениями.
6) Ешьте жирную рыбу, фрукты. 
7) Не ешьте много соли и тяжелых сортов мяса (таких как свинина).

Сейчас на научные исследования в медицине выделяется менее 1% бюджета развитых стран (а именно, из их общего бюджета ~$15трлн выделяется всего лишь $0.1трлн/год). Между тем, в мире граждане тратят более $5трлн/год на лечение, причём бОльшая часть этих денег тратится ими в последний год своей жизни. Иначе говоря, громадные деньги тратятся на продление агонии на год, в то время как десятой доли этих денег вполне хватило бы для победы науки над старением, болезнями, голодом и смертью. Более того, из выделяемых сейчас на научные исследования $0.1трлн/год бОльшая часть денег тоже тратится на поиски лекарств, борящихся лишь с последствиями и заранее обречённых лишь продлять агонию на несколько дней или месяцев. В то время как новые технологии получают неоправданно малую долю этих средств в силу бюрократии, засилья старых кадров в руководстве распределяющих гранты организаций, а главное – в силу инерции научного мнения и преобладания носителей смертнической идеологии среди грантораспределяющих организаций (смертники – это люди, считающие нежелательным значительное продление жизни людей дальше “отпущенного природой срока”, по религиозным мотивам или по причинам недостаточно глубокого научного кругозора, что является бичом современной науки – большинство старых учёных хорошо разбираются лишь в своей очень узкой области, а во всём остальном разбираются лишь на самом базовом уровне… в результате, новые технологии, у которых ещё нет своих “лоббистов” в среде старых учёных, занимающих все видные места в распределении грантов, получают неадекватно мало средств на своё развитие). 

Подборка цитат учёных относительно успеха наших идей:
http://vk.com/wall-33412144_1442
1) “вероятно, через 15 лет мы достигнем точки перегиба, где научный прогресс будет добавлять нам больше лет, чем мы будем терять от старения”, технический директор Google Рэй Курцвейл http://habrahabr.ru/company/apps4all/blog/183716/

2) “Продержитесь еще 25 лет – и сможете жить до 1000!”, доктор наук из Кембриджа Обри ди Грей http://www.kp.ru/daily/24263.3/459102/

3) “если мы хотим отмечать 150-летие, то нужно прожить более-менее здоровыми еще 15 – 20 лет”, доктор биологических наук Алексей Москалёвhttp://www.kp.by/daily/26082/2985845/

4) заведующий лабораторией регенеративной медицины МФТИ Михаил Батин считает, что проблема неограниченной молодости будет решена ~через 20 лет после того, как в области борьбы со старением будет запущен глобальный проект вроде Манхеттенского или полёта человека на Луну: http://www.vesti.ru/doc.html?id=1094378

5) профессор МФТИ Константин Агладзе: “технологии, которые позволят проводить обновление или омоложение наиболее важных органов человека, будут созданы в течение 5-7 лет”: http://www.1tv.ru/sprojects_edition/si5756/fi22578

6) британский кардиолог Мегди Якуб считает, что примерно через три года врачи всего мира смогут использовать искусственно выращенные компоненты сердца в операциях по трансплантации. 10 лет ему надо на выращивание полноценного сердца из стволовых клеток. http://www.eternalmind.ru/index.php?option=com_content&task=view&id=3850&Itemid=2

7) Правительство США поставило цель создать лечение Альцгеймера к 2025гhttp://medportal.ru/mednovosti/news/2012/01/18/alzheimer/

8) По мнению IBM, к 2020г будет создан экзафлопсный компьютерhttp://www.eternalmind.ru/index.php?option=com_content&task=view&id=3071&Itemid=2 Это важно, потому что тогда будет открыт путь для создания искусственного интеллекта. А если создать ИИ, то обучив его быть профессором биологии, простым копированием мы получим хоть сто тысяч таких профессоров. У которых будет превосходная память, встроенный доступ к интернету, встроенные мощные математические инструменты. Это ускорит прогресс в биологии в десятки раз. Так что быть может, стоит сосредоточиться именно на разработке алгоритмов ИИ. Закон Мура не только не перестаёт действовать, но в связи с появлением квантовых компьютеров заменяется на закон Роуза, и вполне вероятно, что развитие вскоре пойдёт уже не как exp(t), а как exp(exp(t)). Также появляются процессоры с нейроподобной архитектурой, оптические компьютеры… в общем, к 2020 году IBM прогнозирует создание экзафлопсного компьютера, что считается достаточным для моделирования всего мозга человека в реальном времени.http://vk.com/wall-33412144_1286

Открытое письмо зарубежных ученых в поддержку научных исследований замедления старения:
http://www.imminst.org/cureaging/

По 10 тысяч человек поддерживают нас здесь и здесь.
Партия продления жизни возникает в Россииhttp://www.facebook.com/groups/379426208779525/
и в США: http://www.facebook.com/groups/longevity.party/



Любые вопросы задавайте по адресу  или вконтакте vk.com/battle4life,vk.com/shegurin. Не стесняйтесь. Принимаются предложения по улучшению сайта, дизайна и контента. Все опубликованные на сайте материалы можно (и нужно) распространять (лицензия WTFPL).