Зміст курсу
Др. Ирина Пишель
Тема 1. Вступна лекція. Як і чому ми старіємо?
Предмет та завдання досліджень в галузі біології старіння. Визначення терміну старіння. Природа біологічного старіння та загальний огляд основних теорій старіння.
Симптоми старіння. Виникнення ознак старіння різних систем та органів. Біомаркери старіння – виявлення факторів, що сприяють передчасному та (або) прискореному старінню. Біологічний вік систем організму – нервової, серцево-судинної, дихальної, видільної та ін. Поняття біологічного та хронологічного віку.
Старіння та асоційовані з ним хвороби. Основні поняття нормального, або фізіологічного старіння, і патологічного старіння, яке безпосередньо пов’язане з такими захворюваннями, як рак, хвороби серця і судин, остеопороз, остеоартрит, цукровий діабет і деякі нейродегенеративні захворювання (хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та ін.). Спільні механізми розвитку вікових порушень функціонування органів і систем організму та розвитку хвороб.
Соціальні проблеми старіння, задачі соціальної геронтології. Демографічни зміни населення як наслідок подовження тривалості життя. Економічні проблеми, які виникають в результаті збільшення кількості людей похилого віку.
Тема 2. Теорії старіння.
Історична хронологія виникнення теорій старіння – від еволюційної теорії Чарльза Дарвіна до сучасних уявлень процесів старіння.
Еволюційна теорія старіння. Теорія походження видів Чарльза Дарвіна є основою для теорії походження старіння – як риси, що виникла в результаті еволюції. Згідно теорії Вайсмана, «старіючі організми не тільки не є корисними, вони шкідливі, тому що займають місце молодих», що повинно було привести еволюцію до виникнення старіння.
Два класи теорій старіння як наслідок еволюційної теорії старіння. Видо-специфічне старіння як основа теорій запрограмованого старіння. Відмінності у тривалості життя у тварин одного виду як основа теорій непрограмованого старіння.
Теорії непрограмованого старіння.
Теорія вільних радикалів, яка стверджує, що накопичення ушкоджень в результаті оксидативного стресу призводить до вік-залежного пошкодження тканин, канцерогенезу і, нарешті, до смерті. Механізми пошкодження протеїнів, ліпідів та нуклеїнових кислот вільними радикалами при старінні. Мітохондріальна теорія старіння. Вікові порушення в будові та функціональних властивостях мітохондрій.
Теорія пошкодження протеїнів. Процеси глікозилювання та карбоксилювання білків. Накопичення AGE-протеїнів з віком. Вплив цих процесів на функції клітин та органів.
Теорія накопичення генетичних мутацій. Зв’язок між активністю систем репарації ДНК та тривалістю життя. Теорія Хейфліка. Теломери та їх роль у процесах старіння. Теорія редусом Оловнікова.
Елеваційна теорія В. М. Дільмана та порушення регуляторних функцій ЦНС з віком. Імунологічна теорія старіння. Зв’язок між процесами старіння різних органів та систем в організмі. Адаптаційно-регуляторна теорія старіння В.В. Фролькіса.
Антагоністична плейотропна теорія старіння.
Теорії запрограмованого старіння.
Теорія Медавара. Тривалість життя у різних видів корелюють з віком настання статевої зрілості. Еволюційні сили, які направлені на досягнення більшої тривалості життя, зменшується при досягненні віку, при якому організм вперше здатний відтворюватися.
Апоптоз та старіння. Теорія феноптозу В. П. Скулачева. Реалізація генетичної програми самознищення, яка поступово руйнує організм.
Причини відсутності єдиної теорії старіння.
Тема 3. Роль активних форм кисню в процесах старіння.
Історія розвитку вільно-радикальної теорії старіння. Роботи Д. Хармана. Види активних форм кисню та їх вплив на процеси клітинного старіння.
Механізми пошкодження протеїнів, ліпідів та нуклеїнових кислот вільними радикалами.
Мітохондрії та старіння. Вікові порушення в будові та функціональних властивостях мітохондрій. Вплив вікових порушень активності мітохондрій на процеси функціонування клітин організму.
Тема 4. Процеси пошкодження/репарації ДНК і білка в процесі старіння.
Теорія накопичення генетичних мутацій з віком. Вікові зміни у функціонування ферментів, які приймають участь у процесах репарації ДНК. Зв’язок між активністю систем репарації ДНК та тривалістю життя. Теломери та їх роль у процесах старіння.
Рівень пошкодження протеїнів при старінні. Процеси глікозилювання білків в організмі. Продукти глікозилювання білків. Взаємодія глікозильованих білків з вільними радикалами. Накопичення AGE-протеїнів з віком. Участь сорбітолу та МДА у пошкодженні білків. Процеси карбоксилювання білків. Вплив цих процесів на функції клітин та органів при старінні. Утилізація пошкоджених білків в клітині. Структура та функції протеасом. Процеси аутофагії та їх роль у регуляції функціонування активності клітин.
Тема 5. Ідентифікація генів старіння
Caenorhabditis elegans як модель для вивчення генів, пов’язаних зі старінням. Мутація гену Age-1 та тривалість життя у нематод. Зв’язок гену Age-1 з РІ3К та IGF-1 сигналінгом. Роль генів Daf-16 та Daf-18 у регуляції тривалості життя.
Гени, які регулюють тривалість життя у ссаців. Ames dwarf та Snell dwarf лінії мишей. Роль генів, які приймають участь у IGF-1 сигналінгу, у процесах старіння. Вплив мутацій гену p66shc, та генів, пов’язаних с процесами апоптозу, на тривалість життя.
Рівень експресії гену Klotho та тривалість життя.
Роль Sirtuins та Deacetylases у процесах старіння.
Основні підходи до пошуку генів, пов’язаних зі старінням. Мутагенез, поліморфізм генів, QTL-аналіз геному, селективне виведення мутантних ліній організмів. Бази генетичних даних.
Тема 6. Моделі для вивчення старіння
Природа і пластичність процесу старіння. Процеси старіння Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster, мишей та людини – спільність ознак та основні відмінності. Види тварин, які використовують для експериментального вивчення процесів старіння та тривалості життя.
Вплив зовнішніх факторів на тривалість життя. Поняття калорійно-обмеженої дієти і її вплив на процеси старіння. Вплив гіпоксії на тривалість життя.
Роль циркадних ритмів у процесах старіння. Епіфіз, біологічні фактори епіфізу та тривалість життя.
Аналіз тривалості життя у тварин різних видів.
Тема 7. Тривалість життя у тварин різних видів.
Гетерогенність темпів старіння та тривалості життя у різних видів тварин. Порівняльна геронтологія. Види біологічного старіння: старіння в результаті поступово втрати функціональних можливостей організма (нормальне старіння), прискорене старіння (запрограмована смерть), практично безсмертні види тварин.
Нормально старіючі тварини. Види тварин з максимальною тривалістю життя. Діапазон коливань у тривалості життя між різними видами та всередині одного виду. Залежність тривалості життя від зовнішніх умов проживання. Стратегії виживання біологічного виду та їх вплив на тривалість життя. Онтогенез медуз виду Turritopsis nutricula, гідри, рlanarian flatworms як приклади різноманіття біологічних підходів до уникнення старіння.
Види тварин із запрограмованою смертю (феноптоз). Онтогенез лососевих (Oncorhynchus gorbuscha, Salmon).
Поняття діапаузи. Види тварин із діапаузою. Діапауза та механізми збільшення тривалості життя у комах. Зимова сплячка ссавців як одна із стратегій виживання виду. Поняття необіозу. Механізми механізми регуляції тривалості життя у савців на прикладі Micromys minutus.
Тема 8. Процеси старіння на клітинному рівні.
Клітинне та реплікативне старіння. Загальні закономірності та основні відмінності старіння клітин різних тканин та органів.
Межа Хейфліка (1961). Гіпотеза маргінотомії Оловнікова (1971) та пошук генетичного «лічильника» старіння. Активність теломерази в клітинах з різною мітотичною активністю. Міжвидові відмінності у структурі теломер. Довжина теломер та синдром передчасного старіння.
Особливості активації процесу апоптозу при старінні.
Вікові зміни функціонування мітохондрій. Мітохондріальний шлях індукції апоптозу клітин.
Реорганізація ядра клітини та формування пов’язаних зі старінням зон гетерохроматину.
Глікозилювання, карбоксилювання та агрегація білків, їх роль в процесах старіння клітини. Лізосоми та хвороби накопичення. Зміни функціонування лізосом при старінні.
Аутофагія. Аутофагічний шлях індукції апоптозу клітин. Порушення процесів аутофагії при старінні.
Теорія мереж Ковальда і Кирквуда (1996), яка стверджує, що старіння клітин являє собою поєднання декількох чинників.
Тема 9.Порушення процесів активації клітин при старінні.
IGF-1/інсулін-сигналінг та процеси старіння. Шляхи активації клітини та регуляція балансу між нормальною проліферацією клітин та онкологічним перетворенням
EGF- та FGF-сигналінг: координація відповідних фізіологічних стратегій, які клітини використовують для підтримки гомеостазу білка.
Рапаміцин та mTOR/TOR сигналінг. Історія відкриття та основні шляхи регуляції активності клітин при старінні.
Wnt-,Notch- та FOXO-сигнальні шляхи. Їх роль у процесах старіння клітини.
Sirtuins та інші молекули, що виконують роль ко-регуляторних факторів транскрипції та приймають участь у регулюванні шляхів активації та старіння клітини.
Тема 10.Епігенетичні механізми регуляції тривалості життя
Старіння як епігенетичний феномен. Епігенетичні зміни геному, повязані з віком, та підходи до «епігенетичного омолодження». Somatic cell nuclear transfer (SCNT).
Роль епігенетичних змін геному у процесах диференціювання клітин зокрема, та у онтогенетичному розвитку організму вцілому. Модельні системи, які використовуються у дослідженнях з «репрограмування старіння».
Тема 11.Основні підходи до подовження тривалості життя
Визначення поняття тривалості життя. Середня та максимальна тривалість життя. Біомедична геронтологія або екстенсіонізм.
Стратегії збільшення тривалості життя. Вклад організацій SENS та фонду Мафусаїла.
Стовбурові клітини. Клонування та трансплантація органів як підходи до збільшення тривалості життя..
Антиоксиданти та препарати, що призводять до уповільнення метаболізму. Гормональна терапія. Застосування Метформіну та збільшення тривалості життя. Мелатонін.
Кріоніка та кріозаморожування.
Активізація стану імунної системи та її вплив на тривалість життя.
Активація теломерази та її вплив на темпи старіння організму.
Стратегії подовження тривалості життя SENS: трансплантація стовбурових клітин та біоінженерінг тканин (RepleniSENS), шляхи направленої регуляції активності теломерази (OncoSENS), алотопічна експресія у ярді клітини мітохондріальних протеїнів (MitoSENS), направлена активація апоптозу в пошкоджених клітинах (ApoptoSENS), визначення шляхів елімінації AGE-модифікованих молекул (GlycoSENS); імунотерапевтичне очищення тканин від позаклітинних накопичень модифікованих молекул (AmyloSENS), очищення клітин від внутрішньоклітинних накопичень модифікованих молекул (LysoSENS).
Рапаміцин як засіб до збільшення тривалості життя.
Трансгуманізм – рух в підтримку використання науки і сучасних технологій для вдосконалення людських можливостей та подовження тривалості життя.
Тема 12.Механізми впливу калорійно-обмеженої дієти на тривалість життя
Калорійно-обмежена дієта як найбільш ефективний засіб збільшення тривалості життя. Основні поняття калорійно-обмеженої дієти.
Механізми дії калорійно-обмеженої дієти.
Епігенетичні зміни геному під час застосування калорійно-обмеженої дієти – гени, які піддаються ДНК-метилюванню, та ацетилювання гістонів. Участь Sirtuins у розвитку епігенетичних змін.
Вплив калорійно-обмеженої дієти на рівень метаболізму організму. Зміни рівня ключових гормонів, пригнічення активності дії IGF-1. Зміни у стані імунної системи.
Модифікація рівня та спектру miRNA під час дієтичного харчування. Вплив miRNA на стан органів та систем організму при старінні.
Вплив калорійно-обмеженої дієти на шляхи insulin/IGF-1/mTOR сигналінгу. FGF-21 сигналінг при голодуванні.
Лікарські засоби, що імітують калорійно-обмежену дієту – ресвератол, валпроїнова кислота та інші.
Тема 13.Експериментальне подовження тривалості життя у трансгенних тварин.
M-prize фонду Мафусаїла та експериментальне подовження тривалості життя.
Генетичні маркери, повязані зі старінням, як основні мішені для біотехнологічних підходів до подовження тривалості життя.
Caenorhabditis elegans як модельна система для вивчення впливу на тривалість життя ряду генів, повязаних з IGF-1/insulin сигналінгом.
Надекспресія генів, які пов’язані з процесами кисневого дихання та елімінації вільних радикалів. Тривалість життя SOD-, Catalase- та Glutathione peroxidase-трансгенних тварин.
Тривалість життя у мишей з модифікацією експресії генів, які пов’язані з процесами росту – гормоном росту, IGF-1, FGF-21 та іншими.
Експериментальні моделі прогерії.
Застосування геннної терапії для подовження тривалості життя.
Тема 14.Чи є можливим створення еліксиру молодості?
Заключна лекція. Підведення підсумків та узагальнення викладеного матеріалу.
Сучасні направлення у подовженні тривалості життя.
Стан розробок у області геронтології у світі та в Україні.